畢節市據史料記載，其境殷為荊州西南地，周為蜀國東南境，秦為巴郡之屬地，漢屬益州之牂牁、犍為兩郡所轄，蜀漢分屬牂牁、朱提郡，晉分屬益州、寧州之牂牁、朱提、建寧3郡，宋齊梁為寧州所轄，隋代系爨蠻之盧鹿部，唐代先屬昆明國后為黔州都督府屬地，五代時分屬郝州、暉州、龔州、寶州、祿州，宋時東部屬羅氏鬼國、烏撒部、毗那部，元代為亦溪不薛宣慰司、烏撒烏蒙宣慰司所治，明代分屬水西宣慰司、烏撒軍民府、永寧宣撫司和烏撒、畢節、赤水、永寧4衛。清康熙五年（1666）置大定（今大方）、黔西、平遠（今織金）3府，改四川烏撒土府為威寧府；二十二年降黔西、平遠二府為州隸屬大定府；二十六年降大定府為州隸屬威寧府，領大定、平遠、威寧3州和畢節、永寧2縣；雍正七年（1729）升大定州為府領黔西、平遠、威寧三州和畢節縣、水城廳。

民國初廢府置縣，域內所有縣歸貴西道管轄；民國24年（1935），貴州省政府設畢節第四行政督察專員公署，轄畢節、大定、黔西、威寧、水城縣；民國30年在原建制析設納雍、金沙2縣，織金縣改隸第四行政督察區；民國31年析威寧縣東北部置赫章縣，至此貴州第四行政督察區共轄畢節、大定、黔西、金沙、織金、納雍、水城、威寧、赫章9縣。解放初期，成立貴州省人民政府畢節區行政督察專員公署，轄民國末第四行政督察區所屬各縣。1950年，縣以下設區人民政府，全專區9個縣共轄55個區。1953年，全區人民政府改為區公所，為縣人民政府的派出機構；區下設鄉、鎮人民政府，為縣轄一級政權組織。1955年，威寧縣改建為威寧彝族回族苗族自治縣。1958年，改鄉、鎮為人民公社，全專區共建人民公社671個；是年大定縣更名為大方縣。1970年，水城縣并入水城特區劃歸六盤水地區管轄，是年畢節專區更名畢節地區，轄畢節、大方、黔西、金沙、織金、納雍、赫章縣和威寧彝族回族苗族自治縣。1991年，全地區共有89個區，736個鄉鎮，其中87個鎮153個民族鄉。1991—1992年，開展建鎮并鄉撤區，其后縣以下行政建置為鄉、鎮。1994年，畢節縣撤縣建設（縣級）。2007年組建貴州百里杜鵑風景名勝區黨工委和管委會，為地委、行署正縣級派出機構，對百里杜鵑風景名勝區實行統一領導和管理。

2011年10月撤銷畢節地區和縣級畢節市，設立地級畢節市，原縣級畢節市改為七星關區。2011年底全市轄2區7縣，255個鄉、鎮、辦事處，135個社區（居民委員會），3603個村民委員會。